알츠하이머 신호 전달 회복 단서 발견, APOE4 변이는 미엘린을 어떻게 방해했나

알츠하이머병의 주요 유전적 위험 인자인 APOE4 변이가 신경세포의 신호 전달을 방해하는 분자 경로를 연구진이 밝혀냈다.

미국 매사추세츠공대(MIT) 리후이 차이 교수 연구팀은 Wnt 신호를 억제하는 단백질 GSK3β를 막자 미엘린 형성이 회복되는 것을 관찰했다.

연구 결과는 15일(현지시간) 국제학술지 ‘셀 스템 셀’에 발표됐다.

미엘린은 신경세포에서 뻗은 긴 돌기인 축삭을 감싸는 지방질 덮개다.

전선의 피복처럼 전기 신호가 새어나가는 것을 막아 신호가 빠르고 정확하게 전달되도록 돕는다.

뇌의 희소돌기아교세포가 지방을 재료로 미엘린을 만들지만, APOE4 변이가 있으면 이 과정에 문제가 생겨 신경 신호가 느려지거나 오작동할 수 있다.

연구팀은 크리스퍼 유전자 가위로 APOE4 변이가 있는 희소돌기아교세포의 단백질 유전자를 하나씩 차단해 미엘린 형성에 관여하는 경로를 찾았다.

그 결과 Wnt 신호전달 경로가 억제되면 세포가 지방을 미엘린 생산에 활용하지 못하고, 세포 안에 지질 방울이 쌓이는 것으로 나타났다.

Wnt는 세포의 증식·분화·이동·재생 등을 조절하는 신호 체계여서, 연구팀은 이 경로가 미엘린 생성에 미치는 영향을 추적했다.

APOE4 변이 세포에서는 Wnt를 촉진하는 베타-카테닌이 감소하고, Wnt를 억제하는 GSK3β는 과발현됐다.

뇌 오가노이드 모델에 GSK3β 억제 약물을 투여하자 Wnt 신호가 회복되고 지질 방울이 줄었다.

미엘린이 정상적으로 형성됐으며 축삭 성장도 촉진됐다.

알츠하이머병 생쥐 모델에서도 해마의 지질 방울이 감소하고 미엘린이 다시 두텁게 형성됐다.

이번 결과는 오가노이드와 생쥐 모델에서 확인된 것으로, 사람에게서 치료 효과가 입증된 것은 아니다.

연구팀은 GSK3β를 알츠하이머병 치료제 개발을 위한 새로운 표적으로 제시했다.